耐药黑色素瘤和骨肿瘤的新克星：双靶点蛋白降解剂，数小时内杀死癌细胞！

癌症一旦产生耐药性，就会变得异常难对付，尤其是一些恶性骨肿瘤和侵袭性黑色素瘤，耐药后的治疗手段往往比较有限。

就在近日，以色列理工学院的研究团队在医学期刊《Oncogene》上发表的一项早期研究显示，新型抗癌分子R4VPs可以同时攻击癌细胞的两个“死穴”，在数小时内杀死包括耐药黑色素瘤细胞和骨肿瘤细胞在内的多种癌细胞。

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为什么有的癌症会“越来越难治”

在肿瘤治疗中，有一类情况特别棘手，就是耐药癌细胞。它的意思是，癌细胞在接受靶向药或化疗一段时间后，会发生“适应性变化”，让原本有效的药物逐渐失去作用，就像细菌产生抗药性一样。

另一类难题是骨肿瘤细胞（比如骨肉瘤），这类肿瘤本身就比较凶险，而且发生在骨组织中，往往对现有治疗手段反应有限。

此外，癌细胞通常会同时依赖多个“癌蛋白”维持其生长，还会关闭细胞的“自毁程序”，生存能力非常强大。

*癌蛋白是指在癌细胞中异常活跃、帮助癌细胞生长和存活的关键蛋白质。这些蛋白本来在正常细胞中也存在，但数量很少或功能受到严格限制；它们一旦出现异常，就可能会变成癌细胞的“生长发动机”。

传统治疗方法往往只能解决其中一部分问题，却很难“一次性解决多个生存通路”。

PROTACs技术：给癌蛋白贴上“清除标签”

PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）是最近几年比较前沿的药物开发新技术。传统靶向药虽然能锁定某些癌蛋白发动攻击，但比较类似给这些蛋白按下“暂停键”，让它们无法发挥助力癌细胞的作用。

而PROTACs技术更像是“釜底抽薪”，直接给癌蛋白贴一个“赶快清除我”的标签，让细胞自己识别并彻底拆掉这些蛋白。

以色列科研团队利用PROTACs技术，开发出了一个叫R4VPs的新型抗癌分子。R4VPs有两个靶点，可同时降解癌细胞的两个关键蛋白——RNF4和VHL。

RNF4的作用是帮助维持癌蛋白的稳定性，而VHL可以在一定程度上帮助癌细胞抵抗“铁死亡”（一种细胞自带的自毁程序）。

研究人员在体外细胞实验中发现，R4VPs一方面可以降解RNF4，让某些癌蛋白变得不稳定，更容易被清除，另一方面还可以通过降解VHL让癌细胞丧失对“铁死亡”的抵抗力。

结果显示，R4VPs在数小时内杀死了癌细胞。已经对靶向药耐药的黑色素瘤细胞和多种骨肿瘤细胞（包括患者肿瘤中分离的癌细胞）都对R4VPs有反应，而正常细胞基本没受什么影响。

不过必须强调，上面提到的各项研究证据都处于非常早期阶段，没有经过动物、人体研究验证，因此距离临床治疗应用还很遥远。