对于胰腺癌患者来说，“KRAS突变”并不陌生。
在胰腺导管腺癌中，绝大多数患者的肿瘤都存在KRAS基因异常。它像一枚卡在“开启状态”的生长开关，持续向癌细胞发出增殖和存活信号。
过去，KRAS长期被视为“不可成药”的靶点。如今，这道难关正在被不断突破。
继面向多种RAS突变的创新药RMC-6236受到广泛关注后，又一种全新的技术路线进入人们的视野——研究人员不再只是尝试“按住”KRAS，而是希望把KRAS蛋白直接从癌细胞中清除。
这就是近期亮相的口服PROTAC泛KRAS降解剂。
这款新药从何而来？
2026年7月21日至24日，首届美国癌症研究协会药物发现与开发大会（AACR D3 2026）在美国波士顿举行。
会议现场（来源：美国癌症研究协会）
这场会议聚焦下一代抗癌药物研发。8月3日，美国癌症协会（AACR）在官网发布大会回顾文章，其中再次提到多款正在开发的KRAS蛋白降解剂。
受到关注的这款药物，来自美国生物技术公司Arvinas。其详细临床前数据，此前已分别在2026年3月举行的AACR RAS专题会议和4月举行的AACR年会上公开。
目前，公开资料将其称为“PROTAC pan-KRAS degrader”，即PROTAC泛KRAS降解剂，尚未公布正式药物编号。
它所代表的，是一种与传统KRAS抑制剂不同的全新思路。
这是一款什么样的药？
要理解这款药，可以把KRAS想象成癌细胞内部的一台“发动机”。正常情况下，KRAS会在开启和关闭之间切换；一旦发生致癌突变，这台发动机就可能持续运转，不断激活下游信号，推动肿瘤生长。
传统靶向药的主要思路，是与KRAS蛋白结合，阻止它继续传递信号。
PROTAC走的是另一条路，其中文名称是“蛋白水解靶向嵌合体”，可以被理解为一根“两头带钩的分子绳”：一端抓住KRAS蛋白；另一端抓住细胞内负责蛋白清理的E3泛素连接酶。
随后，KRAS会被贴上一个类似“需要销毁”的分子标签，并被送入蛋白酶体——也就是细胞内的“蛋白质回收站”——进行分解。
简单来说：传统抑制剂，是让失控的发动机暂时熄火；PROTAC降解剂，则试图把发动机直接拆下来。
美国癌症协会（AACR）官网报道
它可能面向哪些患者？
“泛KRAS”是这款药最值得关注的特点之一。
根据Arvinas公布的临床前研究，这款药能够在不同癌细胞模型中降低多种KRAS蛋白的水平，涉及的KRAS改变包括：G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13D、Q61H，以及KRAS野生型扩增。
其中，G12D、G12V和G12R正是胰腺癌中较常见的KRAS突变类型。
过去，最早取得突破的KRAS靶向药主要集中在G12C突变，但G12C在胰腺癌患者中的占比相对有限。因此，能够覆盖多种KRAS变异的药物，有望将KRAS靶向治疗的研究范围扩展到更广泛的人群。
蛋白质组学分析还提示，这款药主要针对KRAS，同时相对保留了HRAS和NRAS。
目前研究到了哪一步？
目前，这款药已完成多项细胞和动物实验。
在携带不同KRAS突变的癌细胞模型中，研究人员观察到，药物处理后，KRAS蛋白水平下降，MAPK等下游生长信号也受到抑制。在KRAS G12D模型中，研究公布的半数降解浓度DC50约为3.6纳摩尔，实验条件下最大降解幅度达到100%。
DC50可以简单理解为：让一半目标蛋白被降解时所需要的药物浓度。数值越低，通常意味着药物在该实验系统中的降解能力越强。
研究人员还在携带KRAS G12D肿瘤的小鼠模型中进行了测试。口服给药后，肿瘤组织内的KRAS蛋白下降，相关信号通路受到抑制，并出现肿瘤生长减缓等抗肿瘤作用。
此外，在与抗PD-1抗体联合使用后，研究人员观察到肿瘤内辅助性T细胞和细胞毒性T细胞增加，部分免疫抑制性髓系细胞减少。
这一结果提示，KRAS降解除了直接削弱癌细胞，还可能改变肿瘤免疫微环境，为未来联合免疫治疗提供新的研究方向。
同样面向多种KRAS突变，它与RMC-6236有何区别？
（来源：ChatGPT）
RMC-6236通用名称为daraxonrasib，是一款口服小分子药物，也能够面向多种RAS异常，因此近期在胰腺癌患者和家属中拥有很高关注度。
但RMC-6236与PROTAC泛KRAS降解剂，采用的是两种不同的技术路线。
1.一个阻断信号，一个降解蛋白
RMC-6236是一款RAS（ON）多选择性三复合物抑制剂。
RAS蛋白会在“ON”和“OFF”两种状态之间切换，其中RAS（ON）代表正在积极传递生长信号的状态。
RMC-6236进入细胞后，会先与亲环素A结合，再共同识别处于活化状态的RAS，形成“药物—亲环素A—RAS”三复合物。这个复合物会阻止RAS继续与RAF等下游效应蛋白结合，从而切断癌细胞的生长信号。
而PROTAC泛KRAS降解剂的目标，是利用细胞自身的蛋白清理系统，把KRAS蛋白本身分解掉。
可以这样理解：
RMC-6236：给正在工作的RAS加上一把锁。
PROTAC泛KRAS降解剂：给KRAS贴上“清除标签”，送入细胞的回收系统。
2.一个面向多种RAS，一个更聚焦KRAS
RAS是一个蛋白家族，主要包括KRAS、NRAS和HRAS。
RMC-6236被设计为RAS（ON）多选择性抑制剂，可作用于多种处于活化状态的突变型RAS，研发范围涉及多种RAS驱动的实体瘤。
PROTAC泛KRAS降解剂则更聚焦于KRAS。在Arvinas公布的实验中，它可以降解多个不同变异形式的KRAS，同时相对保留HRAS和NRAS。
这体现了两种不同的设计思路：
RMC-6236：希望较广泛地阻断活化RAS信号。
PROTAC泛KRAS降解剂：希望更有选择性地清除KRAS蛋白。
3.一个依赖持续抑制，一个强调“事件驱动”
传统抑制剂通常需要持续占据靶蛋白的关键位置，才能维持药效。
PROTAC采用的是“事件驱动型”机制。当一个PROTAC分子成功促使KRAS被降解后，它可以被释放出来，继续寻找下一个KRAS蛋白。
理论上，一个PROTAC分子可能参与多轮降解。
这也是蛋白降解技术受到重视的原因之一：它不仅要与靶点结合，还要真正推动靶蛋白从细胞中消失。
4.两者所处研发阶段不同
RMC-6236已经开展针对转移性胰腺导管腺癌的全球Ⅲ期RASolute 302研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已经受理其上市申请，有望在今年下半年获批上市。
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PROTAC泛KRAS降解剂目前则主要完成了细胞和动物模型中的概念验证。
两者并不是简单的替代关系，而是代表KRAS靶向治疗领域正在并行推进的两条路线：
一条路线尝试通过广谱RAS抑制，为更多患者带来临床获益；
另一条路线则探索，能否借助人体自身的蛋白清理系统，将KRAS直接从癌细胞中清除。
越来越多新药出现，胰腺癌治疗正在发生什么变化？
（来源：摄图网）
从RMC-6236到泛KRAS降解剂，背后反映出胰腺癌研发正在出现几个清晰趋势。
首先，KRAS靶向治疗正在从少数突变，走向覆盖更多患者。除了G12C，针对G12D、G12V、G12R等胰腺癌常见突变的药物正在加速研发，广谱RAS抑制剂和泛KRAS降解剂也在不断出现。
其次，攻击KRAS的方式越来越多。研究人员不再只依赖传统抑制剂，而是同时探索RAS（ON）抑制、特异性突变抑制、泛KRAS抑制和蛋白降解等多种技术路线。
再次，联合治疗正在成为重点。KRAS靶向药与免疫治疗、抗体偶联药物以及其他信号通路抑制剂的组合，正在成为克服耐药、扩大疗效的重要方向。
这说明，胰腺癌治疗正在从过去相对单一的化疗模式，逐步走向分子分型、更精准的靶向治疗和多机制联合。
写在最后：从“不可成药”，到多条路线同时突破
过去，人们谈起KRAS，常常会用“不可成药”来形容它。
今天，我们看到的已经是另一幅图景：
有的药物正在精准锁定某一种KRAS突变；
有的药物能够面向多种RAS异常；
有的药物则尝试利用蛋白降解技术，将KRAS直接从癌细胞中清除。
RMC-6236和PROTAC泛KRAS降解剂，正代表着两种不同的创新方向。一个通过阻断活化RAS信号，让癌细胞失去持续生长的动力；一个试图直接清除KRAS蛋白，从源头削弱肿瘤驱动因素。
它们的出现，连同KRAS G12D抑制剂、肿瘤疫苗、细胞治疗、抗体偶联药物和联合免疫治疗等研究，共同勾勒出一个越来越清晰的趋势：胰腺癌的新药研发正在加速，KRAS这一曾经最难攻克的靶点，正在迎来多路突破。
（来源：摄图网）
对于患者而言，真正令人振奋的，并不是某一种药突然成为“万能答案”，而是越来越多机制不同的新药不断出现。
这意味着，未来医生可能拥有更多选择；当一种治疗失效后，也可能还有下一种武器继续追击肿瘤。
从“无法靶向”到“多路围攻”，胰腺癌治疗已经迈出了关键一步。而每一种新机制的诞生，都在为下一次临床突破积蓄力量，也在为患者争取更多可能。
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