本篇所有文字及图片数据均来自1.FDA官网于2018-9-27发表的《2018年批准的新药》;2.新英格兰内科学期刊于2006-6-15发表的《Trastuzumab 治疗HER2突变非小细胞肺癌的效果》;3.Pubmed于2017-3-28发表的《ALK+NSCLC患者接受克唑替尼和下一代ALK抑制剂后的总生存期:法国全国回顾性研究》;4.FDA官网于2018-12-14发表的《FDA批准使用达克替尼治疗转移性非小细胞肺癌》;5.靶向肿瘤学Targeted Oncology于2018-12-26发表的《肿瘤学专家对2018年FDA批准的有影响力的药物的回顾》;6.OncLive于2018-12-4发表的《针对转移性TNBC的新型抗体偶联物进入III期临床试验》;7.MD安德森于2018-10-30发表的ARTEMIS临床试验为三阴性患者提供个性化治疗》;8.FDA官网于2018-7-26发表的《孤儿产品标明:药品和生物产品》,原始数据请见文末链接。
在医学发展的长河里,是新药新技术的不断问世,为一个又一个曾经的绝症带来转机。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准了59个新药,不仅惠及了肺癌、乳腺癌、NTRK突变、血液肿瘤、皮肤癌等肿瘤患者,也为肌无力、佝偻病、罕见血液病等多种类型罕见病患者带来了希望。科学家们多年苦心研究,只为一朝开花结果,而2018年是个难得的丰收年!,我们来回顾一下这一年通过了重重临床试验考验,成功上市的新药。
主要看点
广谱靶向药LOXO-101获批,开启肿瘤治疗时代
多个肺癌新药获批,新一代靶向药为生命续航
临床试验不断,乳腺癌治疗走向个性化
免疫联合疗法有效克服肿瘤耐药,未来潜力无限
19个孤儿药获批,为攻克罕见病添砖加瓦
广谱靶向药开启肿瘤治疗时代
2018年11月27日,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了头个口服TRK抑制剂Vitrakvi(larotrectinib)(我们之前的文章《一颗抗癌药的自白》详细解释过这匹抗癌黑马,larotrectinib相关临床试验也正在招募当中,点击链接进一步了解),也是我们熟知的传奇抗癌药LOXO-101,用于治疗NTRK基因融合突变的成人和儿童实体瘤患者。值得一提的是,这是头个获得FDA批准的不分癌种、不分年龄、只看突变的广谱抗癌靶向药。它的出现,让肿瘤治疗向医疗踏出了无比坚定的一步。
今年FDA共批准了17个抗肿瘤新药,其中有13个靶向药,1个PD-1单抗,2个化疗药和1个放射性抗癌药。可见,这些年虽然免疫治疗的研究在不断增多,但真正进展较快的是靶向疗法。这也响应了美国前总统奥巴马提出的“医疗计划”,从源头上消灭癌症。
事实上,医疗早在2014年已付诸实践。当时美国癌症研究学会(AACR)提出了两种根据基因分型的创新性试验:“雨伞试验”①和“篮子试验”②。
图片来源:item.btime.com
1
雨伞试验:即把有不同基因突变的同种疾病(如肺癌)放在一把大伞下
2
篮子试验:即把有同一基因突变(如NTRK)的不同疾病放在一个篮子里
LOXO-101是在“篮子试验”中诞生的#1个基因靶向治疗药物。目前,在两种试验中研究广泛的靶点包括KRAS、HER2、EGFR、BRAF、BRCA、PDGFR等,相关的临床试验也在如火如荼的进行之中,患者若检测出有临床意义的基因突变,这类临床试验可能会是一个有价值的选择。
新一代肺癌靶向药为生命续航
再厉害的靶向药也避免不了耐药的问题。LOXO-101在还未上市前,研究人员已开发出下一代靶向药LOXO-195,以应对可能会出现的肿瘤耐药。这一思路是基于多年来靶向药应用的经验,具代表性的是肺癌ALK靶向药。
可喜的是,在今年,ALK三代靶向药Lorbrena (Lorlatinib)也在美国获批上市,再一次充实了肺癌药品库,为患者的生命延续带来新的希望。
图片来源:lungcancernewstoday.com
ALK突变在肺癌中被称为“钻石突变”,一代靶向药克唑替尼的有效率高达60%,有的患者甚至可以持续使用好几年;二代靶向药也毫不逊色,有效率可以达到50%-。不过研究人员没有此停下脚步,而是再接再厉研发出了三代靶向药Lorlatinib。
2017年,法国的一项临床试验在《Oncotarget》杂志上报道了相关成果:一组ALK突变型非小细胞肺癌患者在一线使用克唑替尼后疾病进展,后续接着使用了第二代和第三代ALK抑制剂。该组患者的中位总生存时间达到了89.6个月。这在肺癌患者中是难以想象的!
克唑替尼序贯不同疗法的生存期、中位总生存时间
*使用支持疗法(BSC)的患者是年龄较大、疾病生存期较短、病情较为严重或服用克唑替尼的疾病无进展生存期低于平均时间的患者。
今年获批的肺癌新药还有EGFR/HER2靶向药Vizimpro (Dacomitinib),被批准用于EGFR突变型非小细胞肺癌患者的一线治疗(疗法)。另外,对于肺癌中较难控制的小细胞肺癌,今年也有了新药可用,是我们熟悉的PD-1单抗Nivolumab,被批准用于2种化疗方案后疾病进展的小细胞肺癌的三线治疗。这是FDA批准用于治疗小细胞肺癌的头个PD-1单抗,也是近20年来迎来的#1个新药。
一个都不落下,乳腺癌治疗走向个性化
除了肺癌,乳腺癌靶向研究也有了新突破:
奥拉帕尼(PARP抑制剂)
被批准用于治疗BRCA突变阳性(BRCA+)的乳腺癌患者;
Ribociclib(CDK4/6抑制剂)
也被批准扩大了适应症,可以与芳香酶抑制剂联用,一线治疗绝经前、更年期以及绝经后的激素受体阳性(HR+)、HER2阴性乳腺癌患者,这意味这类患者可以不选择化疗,直接将该疗法作为治疗。
随着癌症研究的深入,乳腺癌患者的个性化治疗也被提上日程。目前我们所知的对乳腺癌治疗具有较大指导意义的指标主要有3个,即激素受体(HR,包括雌激素和孕激素)表达、HER2状态和BRCA基因突变。医生会根据患者指标状态的不同为患者制定相应的治疗方案。
近些年,HR阳性、HER2阳性乳腺癌不断有新药涌现,可供患者选择的治疗方式也越来越多,这三类患者的治疗也逐渐趋于个性化。但遗憾的是,三阴性乳腺癌(HR和HER2都是阴性)患者的治疗一直没有大的突破,这也促使研究者寻找新的有治疗意义的靶点。
可喜的是,奥拉帕尼获批BRCA阳性乳腺癌打破了这一现状。另外,今年三阴性乳腺癌相关的临床试验进展的较为顺利,有望在近一两年内有突破性的新药获批。目前较有前景的有:
靶向TROP蛋白的抗体药物偶联物Sacituzumab govitecan(IMMU-132)(我们之前的文章《三阴性乳腺癌新药进入3期临床,已获FDA优先审评资格!》进行过介绍,点击链接进一步了解)
目前已经进入了3期研究,并获得了FDA的优先审批资格;
免疫联合疗法——Atezolizumab(Tecentriq)+白蛋白结合型紫杉醇(我们之前的文章《重磅!免疫疗法攻破难治乳腺癌!》进行过介绍,点击链接进一步了解)
在3期临床试验中将受试乳腺癌患者的肿瘤进展或死亡风险降低了38%,有望成为PD-L1阳性三阴性乳腺癌患者的一线治疗选择。
另外,研究者们也一直在致力于三阴性乳腺癌的个性化治疗,美国MD安德森癌症中心甚至专门开展了一项独特的三阴性乳腺癌个性化治疗临床试验(ARTEMIS)(我们之前的文章《三阴性乳腺癌患者个性化治疗来了!》进行过介绍,点击链接进一步了解),致力于为每一位化疗不敏感型三阴性乳腺癌患者找到有效的靶向疗法。
免疫联合疗法潜力无限
像每个时代都会有一个英雄,在LOXO-101之前,上一个具有划时代意义的抗肿瘤药是PD-1单抗,也称为免疫检查点抑制剂。
特别是Pembrolizumab的出现,不仅解锁了以PD-1为靶点的肿瘤免疫治疗,而且开创了不分癌症种类、只看特定生物标记物(高微卫星不稳定或错配修复缺陷)用药的先河。基于如此成,发现免疫检查点抑制剂的科学家还拿到了2018年的诺贝尔生理学和医学奖。
今年,Pembrolizumab又批准了一个新的适应症,用于PD-L1阳性晚期宫颈癌患者的二线以上治疗。目前为止,PD-1单抗已经在十余种常见肿瘤中表现出很好的效果。但不可否认的是,使用PD-1单抗后能够起效的患者仍然有限,只有20-40%,而且长期使用后的耐药问题也不容忽视。
好在,研究者们发现了联合疗法的潜力。仔细分析肿瘤临床试验较多的MD安德森癌症中心和丹娜法伯癌症研究院可以发现,今年免疫治疗的临床试验显著增多,且多为联合疗法。目前较有前景的包括PD-1联合化疗、PD-1联合CTLA-4抗体(我们之前的文章《PD-1耐药怎么办?别怕,还有联合治疗》进行过介绍,点击链接进一步了解)、PD-1联合LAG-3抗体等。
这些疗法有潜力提高免疫治疗的有效率并克服免疫药耐药等问题,期待来年能够等到更多获批的好消息。
罕见病逐个攻破
与往年一样,今年FDA依然用超高的效率鼓励着罕见病药物的研发。今年共批准了19个孤儿药,也是治疗特定疾病的#1个药物。除了上文提到的LOXO-101,还有#1个治疗肌无力综合征(LEMS)的Firdapse (amifampridine),#1个治疗家族性低磷酸血症佝偻病(骨软化症)的Crysvita (burosumab-twza)等。特别是对于罕见血液疾病的治疗,今年有了很大突破。
令人欣喜的是,一周前,作为圣诞节礼物,FDA接连批准了3款血液病新药,其中2款获得了孤儿药认证,用于治疗对生命威胁很大的2种罕见血液病,分别是:
Elzonris (tagraxofusp-erzs)
用于治疗2岁以上母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者
Ultomiris (ravulizumab)
用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)——这一批准比预期时间提前了两个月
目前,全世界已经发现了约7000种不同类型的罕见病,而这些罕见病有近是由遗传因素造成的,这也是这类疾病难以攻克的原因之一。另外,单种疾病患者人数很少,也为临床试验带来了难度。
为了促进罕见病产品的研发,FDA下设了罕见病产品研发办公室,还提出了6项激励计划,专门为罕见病研发“大开绿灯”。因此,几乎每年美国都会有罕见病新药获批上市。
对于罕见病患者来说,19个孤儿药也许只是杯水车薪,但科学家们从来没有放弃过罕见病的研发。众志成城,相信总有,罕见病会逐个被攻克!
新药不断,未来可期
相信这一年对肿瘤及罕见病患者和研究者来说,都是意义非凡的一年。59种新药的获批打破了20多年来新药上市的记录,许多前景较好的临床试验也为明年的新药上市做了良好的铺垫,累累硕果让我们对未来满怀期待。
2019年,医泉愿继续化身桥梁,连接患者与合适的临床试验,帮助您延续治愈疾病的希望!我们正在与更多海外及国内临床试验进行联系,希望在不久的将来,会有更多中国患者能够通过海外临床试验使用到国际前沿的新药新技术,也希望这些国外新药能够早日在国内上市,造福更多的患者!希望了解更多海外临床试验的病友,可以点击“咨询”来进一步了解。
希望我们的每一滴努力,能驱散一些您治疗途中的阴霾,为您战胜疾病,增添一些力量!
2019,我们继续同行!
参考来源:
FDA官网于2018-9-27发表的《2018年批准的新药》https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018
新英格兰内科学期刊于2006-6-15发表的《Trastuzumab 治疗HER2突变非小细胞肺癌的效果》https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc060020
Pubmed于2017-3-28发表的《ALK+NSCLC患者接受克唑替尼和下一代ALK抑制剂后的总生存期:法国全国回顾性研究》https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28423535
FDA官网于2018-12-14发表的《FDA批准使用达克替尼治疗转移性非小细胞肺癌》https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-dacomitinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-0
靶向肿瘤学Targeted Oncology于2018-12-26发表的《肿瘤学专家对2018年FDA批准的有影响力的药物的回顾》https://www.targetedonc.com/news/oncology-experts-reflect-on-most-impactful-fda-approvals-in-2018
OncLive于2018-12-4发表的《针对转移性TNBC的新型抗体偶联物进入III期临床试验》https://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-23/novel-antibodydrug-conjugate-enters-phase-iii-trial-for-metastatic-tnbc
MD安德森于2018-10-30发表的ARTEMIS临床试验为三阴性患者提供个性化治疗》https://www.mdanderson.org/publications/cancer-frontline/breast-cancer-moon-shot-offers-triple-negative-patients-personal.h00-159228090.html
FDA官网于2018-7-26发表的《孤儿产品标明:药品和生物产品》https://www.fda.gov/industry/developing-products-rare-diseases-conditions/designating-orphan-product-drugs-and-biological-products